结构多样性是药物创新的重要研究方向。氮杂环骨架是小分子药物中最常见的“优势骨架”，发展结构新颖的氮杂环骨架对于开发新型药物分子具有重要价值。

5月15日，深圳理工大学药学院副教授、中国科学院深圳先进技术研究院研究员殷勤团队在化学领域权威期刊Journal of the American Chemical Society报道了使用“连续不对称转移氢化”的策略构建含连续手性四氢喹啉和四氢喹喔啉新骨架的研究进展。这项成果拓宽了现有氮杂环化合物的化学空间，有望助力新药研发，特别是在开发具有三维结构的药物分子方面具有重要意义。

这是殷勤团队继日前发表关于“基于动态动力学拆分策略的氮杂芳烃不对称氢化”（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 4239−4248.; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5081–5087.）的研究后再次在该期刊发文。

深圳理工大学与中南大学联培博士生张满刚为本文第一作者，殷勤为唯一通讯作者，深圳理工大学为本文通讯单位，牛天宇博士等也对本文作出了重要贡献。

图1.研究内容示意图

长期以来，结构多样性一直是药物研发领域的重要研究方向。在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物是创新药物研究的基础。为加速先导化合物的发现进程，学界提出“逃离扁平分子”策略，旨在拓展三维化学空间以获取结构更多样性的候选分子，从而减少对类平面化合物的依赖。传统的类平面药物分子虽然容易合成，但往往存在靶向性不足、副作用明显等问题。而具有三维立体结构的手性分子，就像一把精准的 “钥匙”，能更好地匹配人体靶标，提高药效并减少毒性。

在众多手性合成方法中，不对称氢化（AH）作为一种高效可靠的合成工具，已被广泛用于将平面分子转化为具有三维结构的分子骨架。近二十年来，针对易得的芳香氮杂环（NHCs）的直接不对称氢化研究取得显著进展，为快速构建富含C(sp3)的饱和氮杂环化合物提供了多样化途径。在众多芳香底物中，喹啉因其较低的芳香性而备受关注，这种特性使其更易被多种手性催化体系还原。值得一提的是，喹啉还原后得到的产物手性1,2,3,4-四氢喹啉（THQs）是许多天然药物和抗癌、抗菌药物的核心结构。

然而，现有喹啉不对称氢化技术仍存在显著局限：底物取代模式多限于简单烷基/芳基，仅能构建环内手性中心，导致产物多样性不足。就像是用单一模具生产零件，难以满足新药研发对复杂分子结构的需求。

针对这一瓶颈，殷勤团队提出了“基于动态动力学拆分的外消旋2-取代喹啉不对称转移氢化”新策略，成功获得具有含环内-环外连续手性中心的新型THQs。但该方法需要在底物上预先安装手性取代基，且通过改变手性催化剂构型仅能获得一对非对映异构体，而不能获得全部四个立体异构体。

图2.含有手性四氢喹啉骨架（THQ）的生物活性分子

基于上述研究基础和团队拓展手性氮杂环化合物（NHCs）新化学空间的长期研究兴趣，殷勤团队提出了新目标：从更加简单的底物出发实现四氢喹啉四个立体异构体的发散性合成。针对此目标，团队提出了“C2-酰基取代喹啉连续不对称氢化”新策略，实现羰基和喹啉环的连续还原，从而实现同时具有环内与环外手性中心的新颖手性四氢喹啉（THQs）的高效合成。

该研究需突破三大核心挑战：

一是所选择的催化体系需要能在同一条件下高效还原羰基与喹啉两种不同结构；

二是抑制双齿氨基醇产物对金属催化剂的潜在毒化效应；

三是实现反应过程对映、非对映选择性的精准控制。

经过系统探索，殷勤团队成功开发出铱催化连续不对称转移氢化体系，合成了32例含连续手性四氢喹啉产物，展现出优异的手性控制能力（普遍>90% ee，>20/1 dr）。该方法还可拓展至喹喔啉体系，研究团队还据此成功合成10例含连续手性四氢喹喔啉产物。

机理实验证实反应遵循“先羰基后喹啉骨架”的级联还原路径，且各步立体化学均由催化剂主导调控。尤为重要的是，通过控制反应温度和还原剂用量，可实现中间体手性醇的可控合成，进一步调控催化剂的绝对构型，可获得手性四氢喹啉产物的全部四种立体异构体。

图3.代表性例子

图4.四个对映异构体的立体发散性合成

据殷勤介绍，该研究成功开发了一种高效的C2-酰基取代喹啉及喹喔啉连续不对称转移氢化新方法，能够以优异的产率、对映选择性和非对映选择性合成一系列结构新颖的手性1,2,3,4-四氢喹啉（THQs）及四氢喹喔啉衍生物，这些分子同时具有环内与环外相邻手性中心，显著地扩展了氮杂环化学空间。该技术的核心突破在于采用一种水溶性手性氨基苯并咪唑铱催化剂，可依次还原羰基与氮杂芳环。机理研究表明，两个还原步骤均由催化剂精准控制，且未涉及动态动力学拆分过程。该方法可以实现手性四氢喹啉全部四种立体异构体的可控合成。目前团队正在将此连续还原策略拓展至其他氮杂芳环体系，寻求为手性氮杂环化合物的化学空间拓展提供新范式。文章链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c04856殷勤课题组介绍链接：

https://www.x-mol.com/groups/yin_qin

来源：药学院

文字：张满刚

责编：李佳

审校：顾晨、李韵、王之康

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