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为什么有些人总能轻松记住复杂的知识点？为什么随着年龄增长，我们的记忆力会逐渐衰退？

近期，深圳理工大学的科研团队与合作者找到了调控记忆的“RNA分子开关”，为这些问题提供了全新答案。

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9月17日，深圳理工大学生命健康学院副教授周涛团队，联合浙江大学崔一卉及深圳市人民医院李宽团队，在Advanced Science上发表最新成果，首次揭示了YTHDF2作为海马依赖性学习和记忆负调控因子的新作用，也就是通俗意义上的“记忆开关”调控机制——当开关关闭时，RNA分子稳定性增加，学习记忆能力显著增强。该发现不仅为理解学习与认知的分子机制提供了新视角，也为阿尔茨海默病等认知障碍疾病的干预治疗开辟了新方向。

论文上线截图

在大脑中，海马区是学习记忆的核心区域，神经细胞之间的连接突触会随着学习过程不断变化，这个过程被称为“突触可塑性”，是理解多种神经系统疾病发病机制的核心所在。就像高速公路的车道会根据车流量动态调整宽度，突触也会通过增强连接强度来巩固记忆。而这一切都离不开神经元的RNA分子的精密调控。

周涛团队曾于2018年首次报道了海马区m⁶A阅读蛋白YTHDF1在空间学习记忆中的作用，发现YTHDF1敲除小鼠出现记忆缺陷、突触传递异常和长时程增强（LTP）受损，而重新在海马中表达YTHDF1则可逆转这些行为与突触缺陷（Shi et.al,Nature,2018）。

此外，随着对m⁶ARNA甲基化修饰研究的不断深入，多项证据表明，METTL3、FTO、YTHDF1等m⁶A相关蛋白介导的转录后调控在学习记忆中都具有重要功能。然而，m⁶A甲基化识别蛋白YTHDF2的具体作用与机制仍不明确。

本次研究则聚焦于YTHDF2，通过构建YTHDF2-CKO转基因小鼠，以敲除前脑YTHDF2为条件，并运用了行为学、电生理、结合多种生化分析手段及多组学测序（RNA-seq、RIP-seq、Proteomic等）技术，最终发现：

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条件性敲除前脑的YTHDF2增强了小鼠的空间学习和记忆能力，并增加了海马CA1锥体神经元的兴奋性突触传递。

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在YTHDF2-CKO小鼠的海马中重新表达YTHDF2，可逆转CKO鼠的空间记忆水平和兴奋性突触传递。

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YTHDF2的缺失增加了突触功能相关的mRNA稳定性和活性诱导的突触局部蛋白质合成。

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敲低YTHDF2下游靶标SEMA4B，可逆转YTHDF2-CKO小鼠的表型。

分子机制示意图：在前脑特异性敲除YTHDF2的小鼠中，由于m⁶A修饰的mRNA降解受阻，海马突触传递、靶标蛋白合成以及记忆能力均显著增强。

研究表明，海马区YTHDF2的缺失可增强其靶标mRNA的稳定性，在学习刺激下能合成更多蛋白质，为突触增强提供了更多“建筑材料”，进而增强了空间记忆能力和兴奋性突触传递功能。相反，在海马中重新引入YTHDF2或敲低其下游靶分子SEMA4B的表达，能够逆转上述YTHDF2-CKO鼠的表型，且在野生小鼠中过表达YTHDF2会损伤空间记忆能力。这些结果表明，YTHDF2介导的m⁶A修饰调控是突触可塑性与记忆形成的重要分子基础。

这项研究建立了完整的“分子调控链”：YTHDF2通过降解SEMA4B等特定mRNA，抑制突触蛋白质合成，从而限制记忆能力；而关闭YTHDF2能增强突触可塑性和记忆能力，为RNA表观遗传调控神经功能提供了直接证据。这一发现确立了YTHDF2作为记忆负调控开关的关键角色，填补了m⁶A修饰蛋白在认知功能中作用的空白。

随着人口老龄化加剧，阿尔茨海默病等认知障碍疾病日益威胁人类健康。目前，针对记忆衰退的有效治疗手段仍然有限。本项研究表明，未来可能通过开发靶向YTHDF2药物，精准调控“记忆开关”，帮助患者改善记忆功能。

周涛、崔一卉、李宽为论文共同通讯作者，李宽、浙江大学博士生郭沉、中国科学院深圳先进技术研究院博士后吴晓丽及博士生吴翠婷为论文共同第一作者。该研究在广东省重点领域研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金和深圳市科技创新计划等经费的资助下完成。

来源：生命健康学院

责编：何跃东

审校：李韵、张吟越、王之康

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