近年来因减重效果显著

而被称为“减肥神药”的司美格鲁肽

竟然还能治疗骨关节炎？

这不是玩笑

而是2月9日发表在Cell Metabolism上的

一项最新成果

该成果由中国科学院深圳先进技术研究院医药所研究员童丽萍，深圳理工大学药学院讲席教授陈棣、药学院讲席教授John Speakman以及暨南大学教授张还添联合团队共同完成，他们首次明确，司美格鲁肽对代谢性骨关节炎具有显著的软骨保护作用，且这一疗效独立于其减重功效，其核心机制是通过激活特定信号通路重塑软骨细胞代谢模式。这一发现为代谢性骨关节炎的临床治疗提供了全新思路和潜在药物靶点。

论文上线截图

打破传统认知：减重并非疗效关键

骨关节炎是全球高发的慢性致残性疾病，根据世界卫生组织统计，全球患病人数超5亿，核心病理特征表现为软骨退化、骨赘形成及持续性疼痛，严重影响患者生活质量。传统观点认为，年龄是骨关节炎的首要风险因素，但近年来的研究发现，肥胖、胰岛素抵抗等代谢紊乱已成为中青年人群骨关节炎高发的关键诱因，临床将这类情况归为代谢性骨关节炎。

司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂类药物，最初用于控制2型糖尿病患者血糖，后因显著减重效果备受关注。此前已有研究提示其可能改善骨关节炎症状，但普遍认为这是减重后关节负荷降低的间接效果，其是否存在独立于减重的直接疗效尚不明确。

司美格鲁肽治疗骨关节炎研究流程图

为解答这一问题，研究团队设计了严谨的实验方案。他们首先通过高脂饮食构建肥胖小鼠模型，再利用内侧半月板失稳（DMM）手术建立代谢性骨关节炎小鼠模型。研究将小鼠分为两组：一组接受司美格鲁肽治疗，另一组进行严格限制饮食的“配对饲养”，确保两组体重下降幅度完全一致。

实验12周后的结果显示，司美格鲁肽治疗组小鼠的软骨退化、滑膜炎、骨赘形成均显著减轻，软骨基质蛋白表达恢复正常；而“配对饲养”组虽体重变化与药物治疗组一致，却未展现出任何软骨保护效果。“这一对照实验明确表明，司美格鲁肽对骨关节炎的治疗作用独立于其减重效果，打破了‘依靠减重改善骨关节炎’的传统认知。”陈棣说。

进一步的疼痛行为学测试发现，司美格鲁肽治疗组小鼠的机械性痛觉过敏和热性痛觉过敏均得到显著改善，平均移动速度、攀爬时间等自主活动指标明显提升。分子层面检测显示，降钙素基因相关肽（CGRP）、神经生长因子（NGF）等疼痛相关神经化学标志物的表达在治疗后显著下调，证实其同时具备明确的镇痛功效。

机制揭秘：代谢重编程激活软骨修复

不依赖减重

司美格鲁肽究竟如何发挥

骨关节炎治疗作用？

研究团队通过蛋白质组学分析发现，“代谢通路”是司美格鲁肽处理后软骨细胞中受影响最核心的通路，进一步探究证实，司美格鲁肽能够激活一条“GLP-1R-AMPK-PFKFB3”信号通路，该通路可推动骨关节炎环境下软骨细胞的能量代谢模式，从低效的糖酵解向更高效的氧化磷酸化转变。

糖酵解每分子葡萄糖仅能产生2分子ATP，且会导致乳酸过度积累；而氧化磷酸化每分子葡萄糖可产生多达36分子ATP，仅以二氧化碳和水为副产物。海马能量分析仪监测显示，炎症环境中软骨细胞能量生产主要依赖糖酵解，而司美格鲁肽处理后，糖酵解水平被抑制，线粒体氧化磷酸化活性大幅提升，总ATP产量恢复至正常水平，且重新平衡了两条通路的能量贡献比例，为软骨修复提供了充足且可持续的能量供应。

遗传学验证进一步证实了这一机制的必要性：研究团队在小鼠模型上发现，敲除GLP-1R蛋白或AMPK蛋白后，司美格鲁肽对骨关节炎的保护作用和疼痛效应基本消失，证实了该信号通路是司美格鲁肽发挥骨关节炎治疗效果的关键。

在为期24周的小规模临床概念验证中，研究团队招募了50至70岁的肥胖合并膝骨关节炎患者，将司美格鲁肽治疗与单纯透明质酸钠注射治疗进行比较。结果显示，司美格鲁肽治疗组患者的膝关节功能评分大幅提升，核磁共振检测也证实了其对人体软骨的保护作用，充分验证了司美格鲁肽在人体中的软骨保护效果。

“本研究实现了从‘候选药物筛选—模式动物功能验证—作用机制解析—临床概念验证’的全流程转化研究，揭示了司美格鲁肽通过代谢重编程治疗骨关节炎的具体路径。”童丽萍表示，这一成果不仅为代谢性骨关节炎提供了新的治疗选择，也为GLP-1受体激动剂的多适应症应用奠定了理论基础，有望推动骨关节炎治疗从“对症缓解”向“病因干预”转变。

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